【综述】药物洗脱球囊治疗支架内再狭窄以外冠状动脉病变的研究进展

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本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(01): 70-73

作者:崔孔勇 吕树铮 宋现涛 柳弘

药物洗脱球囊(drug-eluting balloon, DEB)可运输药物至冠状动脉病变部位，使药物快速释放并均匀黏附到血管壁上，抑制新生内膜增生。近年来，药物洗脱球囊在治疗支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)方面异军突起，2014年的欧洲心脏病学学会(ESC)指南推荐DEB用于治疗ISR(推荐类别Ⅰ，证据水平A)。同时，DEB在治疗小血管病变、分叉病变、原发病变及其他复杂冠状动脉病变方面也发挥了重要作用。

1．DEB的概念及使用现状：

DEB是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术。它是将抗血管内膜增生药物如紫杉醇等涂于球囊表面，当球囊到达病变血管壁被扩张并与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管内膜并加压快速释放，使药物转移到局部血管壁内，药物在局部起到抑制血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后再狭窄[2]。

最初，Scheller等[2]使用紫杉醇涂层球囊对猪冠状动脉置入裸金属支架(bare-mental stent, BMS)后再狭窄的防治效果进行了研究，结果显示紫杉醇球囊组ISR减少63%。2006年，PACCOCATH-ISR Ⅰ研究结果发表，与普通球囊扩张相比，DEB治疗ISR更为安全和有效[3]。6个月造影随访显示，DEB组的晚期管腔丢失(late lumen loss, LLL)低于普通球囊扩张组[(0.03±0.48) mm比(0.74±0.86)mm, P＝0.002]，而术后12个月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生率也较低(31%比4%, P＝0.010)。RIBS Ⅴ研究对DEB与药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)治疗BMS置入后ISR的效果进行比较[4]。结果发现，DES组在造影方面优于DEB[最小管腔直径(2.36±0.6) mm比(2.01±0.6) mm, P<0.001]，但是1年的复合临床终点事件差异无统计学意义(6%比8%, P＝0.600)。

PEPCAD China研究入选DES置入后ISR的中国患者，对比DEB组与DES组的疗效，其中DEB组使用紫杉醇涂层球囊(SeQuent Please球囊)，DES组使用紫杉醇洗脱支架(Taxus支架)[5]。9个月后造影显示，DEB组LLL并未优于DES组[(0.46±0.51)mm比(0.55±0.61)mm,非劣效性检验P＝0.000 5]；两组之间9个月的再狭窄率和12个月的复合临床事件发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)。这一研究表明，在中国人群中以DEB治疗DES置入后ISR既可避免再次置入支架，又可获得并不差于DES的临床结果。目前DEB越来越广泛地应用于ISR的治疗，目前正在进行的PEPCAD China Registry研究旨在获取真实世界中DEB对中国ISR患者的临床有效性和安全性，我们期待有更好的结果。

2．DEB在小血管病变中的应用：

血管直径与经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的临床预后相关，小血管病变占所有心脏介入病变的30%～50%[6]。小血管是导致ISR的最强危险因素，DES治疗小血管病变可降低再狭窄，但具有延缓血管内皮愈合、导致炎症反应以及增加晚期血栓风险等缺陷，于是人们开始考虑新的治疗途径。

PEPCAD Ⅰ研究是使用SeQuent Please球囊治疗小血管病变的前瞻性非随机试验，入选118例患者接受DEB治疗，其中32例患者进行补救性BMS置入[7]。6个月后的造影显示，节段内LLL为(0.28±0.53)mm，单纯DEB组LLL为(0.16±0.38)mm，临床随访12个月的MACE发生率为15%，其中12%为靶病变血运重建(target lesion revascularization, TLR)。该前瞻性研究证明，DEB在治疗小血管病变方面可获得良好的造影结果和临床随访结果。

BELLO研究是一项比较DEB组(IN.PACT Falcon球囊)与DES组(Taxus支架)治疗小血管病变的前瞻性随机对照试验[8,9]。该研究将182例患者随机分入DEB组(90例)和DES组(92例)。6个月造影显示，DEB组支架内(或球囊内)LLL低于DES组[(0.08±0.38)mm比(0.29±0.44)mm,非劣效性检验P<0.001，优效性检验P＝ 0.001]，6个月的再狭窄率(8.9%比14.1%, P＝ 0.250)、TLR (4.4%比7.6%, P＝ 0.370)和MACE(7.8%比13.2%, P＝0.770)两组间差异均无统计学意义。2年临床随访发现，DEB组与DES组比较MACE发生率有更低的趋势(14.8%比25.3%, P＝0.080)，TLR率在6个月、1和2年都与DES组差异无统计学意义。PICCOLETO研究入选小血管病变(直径≤2.75 mm)的稳定性或不稳定性心绞痛患者，随机分为DEB组(Dior球囊，共28例)及DES组(Taxus支架，共29例)[10]。然而，由于各方面的原因(例如球囊的制作工艺和使用球囊的操作流程等)，该研究因DEB效果不佳而提前终止。6个月的随访结果也并不令人满意，管腔狭窄百分比DEB组为43.6%，DES组为24.3% (P＝0.029)，再狭窄率DEB组为32.1%，DES组为10.3% (P＝0.043)，MACE发生率DEB组为35.7%，DES组为13.8% (P＝0.054)，Dior球囊作为第1代DEB并没有获得与紫杉醇洗脱支架相一致的结果。

上述两个研究均采用单纯DEB＋补救性BMS置入的方式，减少了支架的置入，然而可能两组间分别使用了第1代和第2代DEB，试验结果并不完全一致。荟萃分析发现，DEB在治疗小血管病变方面可能并不劣于DES，单纯DEB可能是小血管病变的另一有效的治疗方式[11]。我们期待更多有关第2代DEB治疗小血管病变的临床试验。

3．DEB在分叉病变中的应用：

目前在PCI中，15%～20%的病例合并分叉病变。这主要是由于内皮功能紊乱、血液涡流形成、血管壁受到的剪切力增加和冠状动脉的分叉处容易发生动脉粥样硬化等因素引起。DES的应用降低了主支再狭窄率，但边支的再狭窄率仍有10%左右[12]。

BABILON多中心随机试验入选108例患者，DEB组主支和边支序贯DEB预扩后采用主支必要性T支架技术，DES组采用依维莫司洗脱支架[13]。9个月造影显示，DEB组主支节段内LLL为(0.31±0.48)mm，DES组为(0.16±0.38)mm (P＝0.15)，平均差异为0.15 mm (单侧95%CI上限为0.27 mm，非劣性检验P＝0.001)。DEB组边支的LLL为(－0.04±0.76)mm，DES组为(－0.03±0.51)mm (P＝0.983)。2年临床随访显示，DEB组的主支狭窄率更高(13.5%比1.8%，P＝0.027)，MACE和TLR发生率也更高。虽然DEB预处理＋BMS治疗分叉病变与DES相比有更高LLL和MACE发生率，但是两组边支的结果差异无统计学意义。

DEBIUT研究的结果也并不让人满意[14]。入选的117例冠心病患者随机分为DEB ＋ BMS组、BMS组和PES组(Taxus支架)。3组均采用主支必要性支架技术，DEB组置入BMS前主支和边支分别用DEB顺序扩张；BMS组主支置入支架，边支采用普通球囊扩张；PES组主支置入支架，分支采用普通球囊扩张。造影发现LLL在DEB组与BMS组间差异无统计学意义，而PES组的LLL低于前两组，3组的再狭窄率和MACE发生率差异均无统计学意义。研究提示，采用必要性T支架技术治疗分叉病变中使用Dior Ⅰ球囊对主支和分支预扩张的效果劣于传统的PES。研究者认为Dior Ⅰ球囊药物释放不足可能是其原因，SeQuent Please及Dior Ⅱ球囊有更高的组织药物浓度，可能会改善其效果。

DEB治疗分叉病变安全、有效[15]，但是，与目前广泛使用的PES和依维莫司洗脱支架相比仍处于劣势。

4．DEB在原发病变中的应用：

当前，DES治疗原发病变的再狭窄率和血运重建率已明显降低，但与冠状动脉旁路移植术相比仍处于劣势[16]。同时，DES较BMS口服双联抗血小板药物的时间更长，为12个月，使得20%～30%的患者使用BMS更为合适，而DES晚期支架内血栓形成的风险仍令人担忧[16]。

Liistro等[17]进行的前瞻性随机对照试验对DEB(Elutax球囊)＋BMS(59例)与DES(Xience V依维莫司洗脱支架，66例)治疗原发病变的疗效进行对比，然而由于DEB＋BMS组过多的缺血驱动TLR，研究提前终止。9个月随访结果显示，DEB＋BMS组和DES组的缺血驱动TLR分别为14%和2% (P＝0.001)，DEB＋BMS组的再狭窄率也显著高于DES组。该研究提示，目前市场上存在的紫杉醇DEB并不能在原位病变上取得达到或不劣于依维莫司洗脱支架的疗效。

PEPCAD Ⅳ研究将糖尿病患者随机分为SeQuent Please球囊组(45例)和Taxus支架组(39例)，9个月随访显示，两组间节段内LLL [(0.37±0.59) mm比(0.35±0.63) mm, P＝0.91]和MACE(13.3%比15.4%, P＝0.96)差异均无统计学意义[18]。Z·urakowski等[19]对球囊和支架聚合物基体运输紫杉醇治疗原位病变的有效性和安全性进行比较，将入选的202例患者随机分为DEB＋BMS组(DEB为SeQuent Please球囊)和DES组(Coroflex Please紫杉醇洗脱支架)。术后9个月，支架内LLL[(0.21±0.5)mm比(0.30±0.7)mm,非劣性检验P<0.05]和MACE(7.0%比6.9%，P＝0.99) DEB＋BMS组与PES组间差异均无统计学意义。而在DEB＋BMS组，术后30 d血栓发生率有增加的趋势(3.9%比1.0%, P＝0.38)。该研究显示，球囊和支架聚合物基体运输紫杉醇治疗原位病变有相似的造影和临床随访结果，而DEB＋BMS组有更高的血栓风险。

OCTOPUS研究是前瞻性随机对照试验，使用光学相干断层成像对XIENCE V依维莫司洗脱支架(EES组)和SeQuent Please球囊＋BMS(DEB＋BMS组)治疗原位病变的内皮覆盖范围和内膜增生进行对比[20]。共90例患者的105处病变被随机纳入EES组(51例)和DEB＋BMS组(54例)。术后6个月，光学相干断层成像随访显示，支架未覆盖率EES组和DEB＋BMS组分别为(4.93±9.29)%和(5.64±9.65)% (P＝0.366)，DEB＋BMS组新生内膜增生更明显[(15.7±7.8) mm3/cm比(11.0±5.2) mm3/cm, P＝0.002]，造影和光学相干断层成像也未发现明显的ISR。虽然术后6个月随访DES组内膜增生抑制更明显，但两组均有效减少了临床相关的再狭窄。

上述研究表明，DEB治疗原发病变安全、有效，DEB获得了与PES相似的临床和造影结果，但是与雷帕霉素洗脱支架和依维莫司洗脱支架相比，DEB仍处于明显劣势。

5．DEB在直接PCI中的应用：

PCI是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方法，DES的出现降低了血运重建的发生率。然而，DES可能会导致炎症反应，引起血管延迟内皮化和血管壁毒性，而ST段抬高型心肌梗死的罪犯血管往往坏死中心较大且有大量血栓形成，这可能会使炎性反应、血管延迟内皮化和局部毒性更为严重[21]。同时，DES治疗急性ST段抬高型心肌梗死所造成的晚期支架贴壁不良可能会使支架内血栓形成的风险提高[21]。

PAPPA研究入选ST段抬高型心肌梗死患者100例，接受Pantera Lux球囊＋必要时BMS治疗，患者均应用比伐芦定[22]。其中，59例患者接受单纯DEB治疗，41例患者接受DEB＋补救性BMS治疗。随访显示，1年内的MACE仅5例。结果表明，DEB应用于直接PCI安全、有效。

DEB-AMI研究将149例ST段抬高型心肌梗死患者分为BMS组(50例)、DEB＋BMS组(50例)和DES(49例)组[21]。DEB(Dior Ⅱ球囊)和DES的药物均为紫杉醇。术后6个月的造影随访显示：3组LLL分别为(0.74±0.57)mm、(0.64±0.56)mm和(0.21±0.32) mm (P< 0.01)；再狭窄率分别为26.2%、28.6%和4.7% (P＝0.01)；MACE发生率分别为23.5%、20.0%和4.1% (P＝0.02)。研究提示，DEB＋BMS治疗ST段抬高型心肌梗死并不优于单独使用BMS，而紫杉醇洗脱支架优于BMS和DEB＋BMS治疗。OCT显示，与单纯BMS相比，DEB＋BMS可降低支架未覆盖率和支架覆盖不良率，PES在这方面仍然优于DEB。研究者认为，现有的Dior Ⅱ球囊不能保证病变部位的紫杉醇充分利用，这可能是由于赋形剂的不同所致；其次，DEB组只有60%的患者行普通球囊预扩张，影响了血管壁对药物的吸收。

迄今为止，DEB用于ST段抬高型心肌梗死的研究较少，现有的研究发现，DEB治疗ST段抬高型心肌梗死安全，但其有效性仍需更多的试验来证实。

6．DEB在其他复杂病变中的应用：

在DEB治疗复杂冠状动脉病变如慢性完全闭塞病变和弥漫长病变方面，人们也进行了研究。

PEPCAD-CTO研究[23]探讨DEB＋BMS治疗慢性完全闭塞病变的有效性和安全性。入选接受DEB＋BMS治疗的慢性完全闭塞病变患者48例(DEB＋BMS组)，通过支架长度、参考直径及是否患糖尿病等，与接受紫杉醇洗脱支架(Taxus支架)治疗的48例患者(DES组)进行匹配。结果显示，DEB＋BMS组与DES组的支架内LLL [(0.64±0.69)mm比(0.43±0.64)mm，P＝0.14]、病变处LLL[(0.33±0.69)mm比(0.26±0.70)mm，P＝0.65]和复合临床终点(14.6%比18.8%，P＝0.58)差异均无统计学意义。

Costopoulos等[24]对单纯DEB或DEB＋DES治疗复杂原发冠状动脉病变的效果进行回顾性研究，DEB＋DES组患者69例，单纯DES组患者93例。两组患者的糖尿病患病率均较高。结果显示，术后2年的MACE发生率差异无统计学意义(20.8%比22.7%, P＝0.74)。可见DEB在治疗复杂原位冠状动脉病变中具有重要的作用。

7．评述和展望：

DEB的出现是冠心脏病介入治疗发展过程中的有益尝试，DEB处理ISR已显示出良好疗效，且DEB是DES外治疗小血管病变、分叉病变、原发病变、复杂冠状动脉病变及不能耐受或不适合长期口服双联抗血小板药物患者的另一种选择。

在ISR以外病变中，紫杉醇药物洗脱球囊与紫杉醇药物洗脱支架对比研究结果不甚相同，二者尚难分伯仲。但是，与目前广泛使用的依维莫司洗脱支架和雷帕霉素洗脱支架相比，DEB＋BMS明显处于劣势。现有的研究表明，第1代和第2代紫杉醇药物洗脱球囊，尤其是第1代药物洗脱球囊，不能保证紫杉醇在病变部位的有效生物利用度[14]。另外，赋形剂的不同也造成不同DEB间的差异。目前临床研究的随访时间还不长，DEB对病变的远期效果尤其是对晚期支架内血栓形成的影响还有待进一步研究。

在当前使用的DEB中，紫杉醇由于血管壁摄取率及生物利用度高，而成为唯一的涂层药物。佐他莫司涂层球囊已经在猪身上得到应用[25]，最终佐他莫司涂层球囊有效地抑制了新生内膜的增生和炎性反应，但其在人体中的效果仍有待检验。期待更多设计完善的DEB问世，为冠心病患者带来更多的希望。

参考文献（略）