可降解心血管支架的研发现状分析

模拟飞行资源库 · 发表于 2024-8-22 14:58:32

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以下为正文：

作者：宋庆亮

背景

国内医疗器械高值耗材一直被国外垄断，值得欣慰的是在心血管介入冠脉支架基本完成进口替代，目前国产器械市场占有率是80%。本文主要和大家探讨下前段时间比较火热、争议比较多的第四代完全可降解支架，了解可降解支架的优、劣势及目前国内外现状。

发展动力

冠脉支架是治疗冠心病的主要手段之一，近几年，我国开展经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术台数正以年复合17%的速度增长，支架的使用也随之水涨船高。在过去的 40 年PCI技术在不断进展，从经皮冠状动脉腔内血管成形术，到金属裸支架（BMS），到新一代药物洗脱支架（DES），随着这3次技术革新，明显降低了支架内再狭窄，提高了临床疗效。但是金属的永久存留、再狭窄、血栓和对患者心理上的影响，是PCI技术一直克服的问题，所以支架领域面临又一次革新，即第4次技术革命--生物可降解支架（BRS）。

BRS是冠心病介入领域一个里程碑式的突破，BRS 既可以预防血管的即刻弹性回缩，还能克服DES所面临的一些缺点，其优势体现在：（1）BRS 完全降解后可解除支架对血管弹性的束缚，恢复内皮功能；（2）BRS 逐步吸收后晚期管腔面积增加，减少了晚期贴壁不良的几率；（3）可克服因内皮化不全所致的晚期和极晚期支架内血栓发生；（4）BRS 不引起伪像，不影响 PCI 后计算机断层摄影术（CT）和磁共振成像（MRI）影像学随访。

国内外现状

国外方面，主要有雅培的 Falcon（第一代支架Absorb 已退市)、美国Elixir医疗的DESolve和Biotronik公司的Magmaris等，其中雅培正在研发第二代支架，另外两款支架已在欧洲上市；国内方面，根据药监局公告，乐普医疗的NeoVas已经上市，另外国内还有10款产品获批进入绿色审批通道，其中包括华安的Xinsorb、微创的Firesorb、先健的IBS、阿迈特的AMsorb等共计10款产品。

雅培作为全球心血管支架行业的领导者，2011年其全降解支架Absorb获得欧洲CE认证具有里程碑式意义。2016 年经FDA批准进入美国市场时。2017年9月8日，雅培宣布Absorb退市。Falcon 是雅培建立在Absorb经验教训基础上的下一代 BVS，尚处于研发阶段。Falcon主要做以下改进：1) 降低厚度至 99μm；2）支架规格由14个增加至 40个，旨在匹配不同患者血管。

Elixir医疗的DESolve在2013年通过欧洲 CE认证，采用聚乳酸材料，其临床研究5年随访数据良好，主要心血管不良事件率（MACE）为9.0%，无支架血栓形成，下一代DESolve Cx新产品也在研发改进中。

Magmaris是Biotronik生产的全球首个获得欧洲CE认证的镁合金心脏支架，其 BIOSOLVE-I 临床研究已有3年随访数据，靶血管失败率（TLF）为 6.6%，无支架血栓形成。

乐普医疗作为国内心血管支架的龙头企业，与韩雅玲院士团队共同研发的可降解支架Neovas于2017年8月进入创新医疗器械特别审批通道，最终于2019年2月26日，获得CFDA上市批准。可降解支架NeoVas临床研究由韩雅玲院士作为主PI，由全国45家临床医院数百名医护人员共同参与，入组病例1400多例。NeoVas生物可吸收支架在实现了与金属药物支架相同的疏通堵塞血管、支撑狭窄血管功能后，可在3年左右被人体完全吸收，患者体内再无异物留存，能避免金属支架永久留存体内带来的极晚期安全性风险，血管的弹性舒缩功能得到恢复，实现从“血管再通”到“血管再造”的飞跃，使患者得到更大更多的全寿命周期获益，为医生提供更加卓越、丰富的产品与解决方案。

山东华安生物科技有限公司与葛均波院士团队合作成功研发了Xinsorb-我国首款生物全降解冠脉雷帕霉素洗脱支架。2013年9月，我国首例Xinsorb支架的人体置入在葛均波院士的带领下顺利完成；随后一年的临床随访结果验证了该支架的有效性和安全性；2019年6月19日，在中检院组织的全降解植入器械与组织工程产品评价与临床转化论坛，公布2018年9月完成3年临床随访，Xinsorb支架与对照组TIVOLI的3年随访结果显示靶血管失败率（TLF）为4.0%VS6.2%；复合终点事件发生率(PoCE)为8.5%VS8.7%，目前阶段正在国家药监局审批，预计2020年取得注册证。

2009年微创医疗的生物全可吸收雷帕霉素靶向洗脱冠脉支架系统(Firesorb)的研发工作开始启动，Firesorb已经通过CFDA的审查。FUTUREⅠ、Ⅱ、Ⅲ三个部分组成了相关临床试验：2016年完成的FUTUREⅠ证实了Firesorb具有良好的临床初步应用有效性和安全性；2017年8月启动的FUTUREⅡ是一项随机对照、前瞻性、多中心的临床试验，旨在评估标准在治疗冠状动脉粥样硬化病变中植入Firesorb支架的疗效和安全性;2018年第二季度，FUTUREⅢ临床试验也逐渐展开。

先健公司的产品为铁基可吸收支架，支架厚度仅有70μm，拥有最小的支架厚度。采用铁合金（Fe-0.05%N），力学性能优秀，降解速度较快。目前的动物实验结果进展良好，2018 年3月人体研究（FIM）获得CFDA批准，患者正在招募中。

北京阿迈特拥有全球领先的3D快速血管支架制造完全的自主知识产权和专利技术，是全球唯一一家利用3D精密打印技术进行完全可吸收外周血管支架和冠脉血管支架研发生产的企业。阿迈特自主研发了AMsorb可吸收支架，这款拥有其核心3D打印技术多项研究专利的多聚合可吸收支架具有独特的通过性能和支撑结构，动物实验已经验证了其良好的输送系统和支撑力。2019年6月19日，在中检院组织的全降解植入器械与组织工程产品评价与临床转化论坛，公布开始临床实验入组。

百心安的Bioheart的支架梁厚度为125um，径向支撑力优于其它可降解支架。目前已完成人体研究（FIM）临床研究，1 年临床及影像学结果表明该支架治疗单支原发原位冠脉病变的可行性、安全性和有效性，随机对照试验的关键研究已启动。

讨论

雅培可降解支架退市短时间对可降解支架的发展构成舆论负面影响，我们首先要讨论下雅培支架的问题所在。通过雅培临床数据分析来看，2016年Lancet上的一篇荟萃分析汇总了此前3738名患者的1年随访结果，认为Absorb可能会增加支架内血栓风险近1倍，尤其在植入最初30天内，风险更是增加了2.11倍。同样在2016年Lancet上发表AbsorbII的3年随访结果则发现，Absorb组的复合终点（心脏死亡、靶血管心梗与靶血管血运重建）为CoCr-EES组的2.17倍。以上数据可以得出Absorb 组的主要临床试验事件发生在第2-3年，Absorb 组和 Xience 组相比，第 4 年和第 5 年间的临床事件发生率无显著性差异，证明了 Absorb 支架降解后的长期安全性和有效性不亚于Xience 支架，这一结论预示着可降解支架的潜在的远期优势。从全球各个地区开展的临床试验结果来看，Absorb支架在第 3 年左右被降解后，第 4 年和第 5 年间的临床数据均较为乐观。由于可降解支架作为心脏介入领域的创新器械，Absorb系列研究结论中共同指出，需要进行更长时间的随访数据来确定支架完全吸收后是否真正具有临床优势。

Absorb临床数据虽然在前3年未达预期，但是针对发生的问题，雅培及行内专家也不断找出原因，积极的解决问题。目前大家认为雅培Absorb 不良事件发生率上升并非产品技术问题，而是植入操作过程中未遵循血管尺寸选择和PSP原则。在Absorb China 临床试验中，在受试者招募中入组患者血管直径最符合BVS 植入要求，且在植入过程中严格遵循PSP 原则，尤其是在“充分预扩张”环节，因此3 年随访结果证实非劣效性。PSP 原则（其中充分预扩最重要）可保证BVS 与原血管壁充分接触，可有效降低不良事件发生率。

此外，由于BVS 支架较厚，将提升急性血栓发生概率，因此并不适用于病变血管直径较小（RVD<2.5mm）的患者。

展望

为了达到理想的临床效果，可吸收支架应当使用更优秀的材料（无论高分子还是可降解金属材料），其具有更强的径向支撑；更薄、更符合血流动力学的支架梁；与血管重构相匹配的降解周期；更好的生物相容性；更低的炎症反应；更快的内皮化速度。也许短期内还很难同时达到以上诸多的理想要素，但随着当前交叉学科合作进一步加强，新一代可吸收支架的研发速度已再次加速，值得大家期待。总之，BRS 目前显示的优势值得期待，但主要应用于简单病变，复杂病变的应用也仅是个案报道，需要进一步临床研究验证，而 BRS本身也需要不断改进。

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